Комплексное лечение женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с генитальным эндометриозом
В. А. Крутова С. А. Галустян Н. В. Белкина  


Проведено обследование и лечение 38 больных с генитальным эндометриозом, страдающих бесплодием. Комплексное лечение включало применение гормональных препаратов (прогестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов), иммунокорректора виферона (виферон-2 или виферон-3 в свечах) и хирургического лапароскопического метода. Установлено, что предлагаемый способ лечения больных с эндометриозом, страдающих бесплодием, позволяет повысить эффективность терапии и увеличить частоту наступления беременности.



Бесплодный брак до настоящего времени является актуальной медицинской и социальной проблемой. Согласно данным литературы, инфертильные брачные союзы в Российской Федерации составляют 10—15,0% — это миллионы супружеских пар репродуктивного возраста.

Разработка эффективных методов терапии женского бесплодия занимает одно из ведущих мест в современной гинекологии. Это обусловлено, с одной стороны, его высокой частотой, а с другой — необычайным разнообразием факторов бесплодия, среди которых эндометриоз встречается в 35—65,0% случаев 1, 11.

В результате проведенных многочисленных исследований, раскрывающих основы этиологии, патогенеза и клинических проявлений эндометриоза, разработана концепция лечения этого заболевания, включающая хирургический метод и медикаментозную терапию 2, 4—7, 9—11. Однако, несмотря на полученные достижения, частота наступления беременности у женщин с бесплодием, больных эндометриозом, после проведения курса лечения не превышает 30—33,0%, что требует поиска решений, направленных на повышение эффективности лечения 1, 3, 4, 6, 7, 10, 11.

Целью работы явилось повышение эффективности лечения бесплодных пациенток с генитальным эндометриозом.

Материал и методы


Большую роль в восстановлении репродуктивной функции играет проведение комплексной поэтапной терапии, которая должна быть последовательна и четко ограничена по времени.

У 35 больных с бесплодием (вся выборка составляла 125 инфертильных женщин), обратившихся в Базовую акушерско-гинекологическую клинику (БАГК), у которых по данным анамнеза, результатам первичного осмотра был заподозрен эндометриоз (ЭМ). Возраст пациенток составлял от 20 до 34 лет, средний возраст — 26,5±3,2 года, физическое развитие без отклонений от нормального.

Результаты и обсуждение

Жалобы, характерные для ЭМ, предъявляли 29 (82,8%) женщин, 18 (62,1%) пациенток жаловались на появление прогрессивно нарастающих болей, возникающих непосредственно перед менструацией или во время нее, предменструальные мажущие кровянистые выделения отмечались у 11 (37,9%), полименорея — у 7 (24,1%), диспареуния — у 5 (17,2%), боль над лобком — у 4 (13,8%), дизурия — у 3 (10,3%), боль при дефекации — у 2 (6,9%). У 13 (44,8%) было сочетание двух вышеописанных жалоб и более. Больные отмечали, что обычно боль бывает двусторонней и по интенсивности колеблется от незначительной до крайне выраженной, нередко сопровождается ощущением давления в области прямой кишки и может иррадиировать в спину и ногу. В то же время 9 (31,0%) женщин характеризовали свою, практически во всех случаях единственную жалобу, как постоянные «неприятные ощущения» на протяжении всего менструального цикла, усиливающиеся перед менструацией или во время коитуса.

При гинекологическом осмотре область промежности, влагалища и шейка матки — без особенностей. При бимануальном исследовании у 15 (42,8%) женщин пальпировалась увеличенная матка шаровидной формы, у 12 (34,3%) пациенток отмечалась болезненность в надлобковой области и в области придатков, у 9 (25,7%) определялось увеличение одного, а у 4 (11,4%) — обоих яичников, у 3 (8,6%) пальпировались плотные образования в заднем своде влагалища, у 2 (5,7%) — болезненные уплотнения ретровагинальной перегородки. У 3 (8,6%) пациенток отмечено ограничение подвижности матки и придатков. По данным УЗИ у 17 (48,6%) пациенток диагностирован аденомиоз (АМ), у 3 (8,6%) — эндометриоз яичников.

Установлено, что при специальном обследовании больных с подозрением на эндометриоз и по данным УЗИ имеют место как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Затруднения возникали при дифференциальной диагностике узловой формы АМ с миомой матки, особенно в случаях сочетания этих патологических процессов. Поэтому мы считали необходимым для верификации диагноза обязательное применение эндоскопии (лапароскопии — ЛС, гистероскопии — ГС), в 3 случаях — компьютерной и (или) магнитно-резонансной томографии. Окончательный диагноз ставили на основании морфологического исследования биопсийного материала — единственного метода точной диагностики эндометриоза.

Эндоскопия проведена 104 пациенткам с бесплодием (из 125), включая 35 женщин с подозрением на эндометриоз (табл. 1).
Таблица 1. Эндоскопические пособия при эндометриозе


Примечание. ЛС — лапароскопия; ГС — гистероскопия.


Из 278 эндоскопических вмешательств, проведенных у пациенток с бесплодием, 47 (16,9%) эндоскопий выполнены для диагностики и лечения эндометриоза. Из них 28 (59,6%) лапароскопий и 19 (40,4%) гистероскопий. Контрольная эндоскопия была выполнена у 9 (19,1%) больных.

Эндометриоз обнаружен у 38 пациенток, что составляет 30,4% от всей выборки и 36,5% среди больных, подвергшихся лапароскопии. Морфологически ЭМ был подтвержден у всех 38 человек (у 25 с первичным и 13 — с вторичным бесплодием).

Характерными признаками наружного ЭМ при лапароскопии мы считали черные, темно-коричневые или синюшные узелки или маленькие кисты с признаками старых или свежих кровоизлияний и фиброзом различной степени выраженности.

Вместе с тем имела место и менее выраженная картина ЭМ: незначительные повреждения в виде петехий, усиления сосудистого рисунка, наличие полиповидных образований, кровоизлияний, а также серозных пузырьков, белых бляшек, рубцов и пятен желто-коричневого цвета. Наличие спаек также считали признаком ЭМ. Особое внимание в ходе лапароскопии уделяли осмотру позадиматочного пространства. Эндометриоидные кисты яичника обычно обнаруживали на передней поверхности этого органа. Они характеризовались темно-коричневым содержимым («шоколадные» кисты), которые приходилось дифференцировать от кровоизлияний в кисту желтого тела или опухоли яичника с кровоизлиянием.

Гистероскопию проводили на 5—7-й день менструального цикла. При этом выявлены наиболее характерные признаки аденомиоза: наличие «скалистого» рисунка стенок полости матки, неровность контуров, ячеистость структуры, наличие рубцов, крипт, темных точечных или щелевидных очагов, не исчезающих после удаления эндометрия.

Результаты диагностической эндоскопии у больных с ЭМ представлены в табл. 2.
Таблица 2. Формы генитального эндометриоза, обнаруженные при диагностической эндоскопии




Как уже было указано, в результате комплексного обследования эндометриоз был выявлен у 38 больных, из них генитальный — у 37 (97,4%), экстрагенитальный — у 1 (2,6%) больной. Как единственный фактор бесплодия ЭМ обнаружен у 19 (50,0%) больных, как сочетанный с другими факторами бесплодия — у 19 (50,0%), у 3 (7,9%) из них — как находка во время лапароскопии. Наружный ЭМ в 7 (18,4%) случаях сочетался с аденомиозом. У одной больной с вторичным бесплодием кроме аденомиоза был обнаружен экстрагенитальный ЭМ с поражением прямой кишки.

Характер распространения ЭМ был следующим: наружный генитальный ЭМ I—II степени обнаружен у 17 (77,3%), III—IV степени — у 5 (22,7%); узловая форма АМ верифицирована — у 3 (20,0%), очаговая — у 4 (26,7%) и диффузная — у 8 (53,3%) больных. Тактика лечения больных с эндометриозом, применяемая в настоящем исследовании, зависела от локализации процесса, стадии распространения, выраженности клинических симптомов, а также от сопутствующей экстрагенитальной патологии. Применялось комплексное, дифференцированное лечение по индивидуальной программе.

Считая гормональное лечение ЭМ основным, мы не исключали иммуномодулирующее и хирургическое лечение. В этой связи наши действия согласуются с результатами исследований Н.И. Волкова и соавт. 4 и О.С. Филиппова и соавт. 11, которые позволили им подтвердить пользу комбинированного лечения ЭМ следующим образом.

1. Благодаря дооперационному лечению происходит редукция очагов эндометриоза, уменьшение их кровоснабжения и окружающей их воспалительной реакции, что снижает возможность дальнейшего его развития.

2. Усиление действия гормональных препаратов достигается за счет влияния интерферона на экспрессию рецепторов половых стероидных гормонов и ингибирование ангиогенеза, а также за счет его антипролиферативного действия.

3. Послеоперационное применение лекарственных препаратов (гормональных и виферона) приводит к регрессу оставшихся очагов эндометриоза и предупреждает возникновение рецидива заболевания.

В наших исследованиях в большинстве случаев (94,7%) основные этапы комплексного лечения завершались реабилитационной терапией (иммуномодулирующей, рассасывающей, санаторно-курортной), цель которой — устранение остаточных нарушений, восстановление трудоспособности, репродуктивного здоровья и контроль за качеством лечения.

Консервативная терапия заключалась в использовании прогестагенов (дюфастон) или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (золадекс, бусерелин) в течение 6—9 мес.

7 (18,4%) пациенткам с наружным генитальным ЭМ I—II степени назначали дюфастон по 20—30 мг в сутки с 5-го по 25-й день цикла в течение 4—6 мес. Побочные эффекты в виде повышения массы тела отмечены у 41,2% женщин, однако все больные считали их «приемлемыми» и предпочитали именно прогестагены, учитывая низкую стоимость препарата. 10 женщинам с наружным генитальным ЭМ I—II степени и 5 пациенткам с ЭМ III—IV степени, а также 15 — с аденомиозом назначали 0,2% раствор бусерелина ацетата, вводимый интраназально в суточной дозе 900 мкг в течение 6 мес. Глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратом, сопровождалась у большинства женщин эмоциональной лабильностью, головной болью, головокружениями. Эти явления ни в одном случае не требовали отмены препарата.

Таким образом, в качестве консервативного лечения ЭМ мы проводили курс гормонотерапии, чаще всего агонистами ГнРГ. Продолжительность курса обычно составляла 6 мес, однако в случае необходимости лечение продлевали. Опыт показал, что в целом эффективность медикаментозной терапии ЭМ при использовании всех упомянутых в работе препаратов (за исключением пероральных контрацептивов) примерно одинакова. Различия мы констатировали только в выраженности побочных эффектов и стоимости лечения.

Важную роль в комплексном лечении эндометриоза играют иммуномодулирующие препараты, к которым относятся интерферон и индукторы интерферонообразования. В клинической практике в последние годы стали шире применяться препараты интерферона с лечебной целью 11.

При иммунных заболеваниях нарушается функционирование системы интерферона: повышается уровень сывороточного интерферона и снижается продукция a- и g-интерферонов клетками крови, что служит дополнительным обоснованием для включения препаратов интерферона в комплекс лечения. Дисфункция иммунной системы у больных сопряжена с дефектом системы интерферона. При генитальном эндометриозе наблюдается значительное снижение способности инфицированных клеток к продукции a- и g-интерферона. При определении нами уровня продукции a- и g-интерферонов лейкоцитами наблюдалось выраженное снижение продукции как a-интерферона, так и g-интерферона, что послужило основанием для включения в терапию виферона.

Виферон — комбинированный препарат рекомбинантного интерферона-a2b, ассоциированного с мембраностабилизирующими препаратами (антиоксидантами), выпускается в виде суппозиториев. В малых и средних дозах рекомбинантный интерферон оказывает неспецифическое иммуномодулирующее и интерферонокорригирующее действие, стимулирует иммунную систему организма: отмечается восстановление баланса регуляторных субпопуляций лимфоцитов, снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, подавление фактора, ингибирующего продукцию интерферона, и возрастают функциональная активность нейтрофилов, естественных киллеров и интерферонопродуцирующая функция иммунокомпетентных клеток. Препарат оказывает антибактериальное, антигистаминное действие, дает иммуноинтерферонокорригирующий эффект. Под действием виферона отмечается рост концентрации сывороточного интерферона в сочетании с увеличением продукции a- и

g-интерферона. Интерферонокорригирующая активность виферона обусловлена стимулирующим влиянием препарата на функцию интерферонопродуцирующих клеток. При отмене препарата отмечено сохранение высокой активности интерферонопродуцентов.

Длительное применение препарата в течение 3 мес по схеме (виферон-2 или виферон-3 — по 1 свече 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем виферон-2 — по 1 свече 2 раза в сутки, через день 3 раза в неделю в течение 1—6 мес) в комбинации с гормональными препаратами позволило ускорить ремиссию и увеличить ее продолжительность. На фоне виферонотерапии отмечались положительная клиническая динамика, стабилизация интерферонового статуса, в том числе усиление индукции в лейкоцитах g-интерферона и нормализация синтеза интерферонов.

Включение в комплексную терапию больных с ЭМ виферона значительно снижало частоту рецидивов. В динамике через 1—3 мес применения виферона показатели интерферонового статуса достигали нормальных значений, а ингибитор интерферона отсутствовал. При этом в половине случаев в крови обнаруживался стимулятор интерферона (2—6 СЕ — стимулирующих единиц), что отражает восстановление потенциала неспецифической резистентности и активацию иммунной системы и, следовательно, приводит к повышению защитной способности организма.

Хирургическое лечение заключалось в удалении эндометриоидных очагов во время лапароскопии при помощи биполярной коагуляции и ультразвукового скальпеля. Основными задачами лапароскопического лечения считали максимальное удаление всех эндометриоидных очагов; устранение спаечного процесса; восстановление нормальной анатомии внутренних половых органов.

У 37 больных с эндометриозом при эндоскопическом вмешательстве перешли от диагностического режима к хирургическому (табл. 3).
Таблица 3. Хирургические пособия при эндоскопических вмешательствах у бесплодных женщин с эндометриозом




С целью верификации диагноза наружного генитального эндометриоза выполнены 12 биопсий яичников, 27 — брюшины малого таза, а при хирургической лапароскопии произведены 35 (94,6%) коагуляций гетеротопий наружного эндометриоза, 7 (18,9%) энуклеаций кист яичников (см. табл. 3).

Как уже подчеркивалось, наиболее частыми симптомами ЭМ являются постоянные или периодические (циклические) боли внизу живота, изнуряющие больную. Как было показано, у 62,1% женщин с бесплодием и наличием ЭМ, имел место болевой синдром. Л.Н. Кузьмичев и соавт. 8 утверждают, что болевой синдром исчезает или почти нивелируется только в результате разрушения ЭМ-гетеротопий при наружном эндометриозе. Вместе с тем в наших исследованиях при динамическом изучении психологических особенностей женщин с ЭМ, страдающих бесплодием, было отмечено, что среди пациенток, которым при лапароскопии не удалось полностью удалить все очаги ЭМ, и среди 6 женщин, которым не удалялись гетеротопии вообще («малые» формы ЭМ), в отдаленном периоде болевой синдром исчез более чем у 53,7%. Можно констатировать, что для этой группы больных диагностическая лапароскопия явилась плацебо-хирургическим лечением. В то же время у 12 пациенток с «малыми» формами ЭМ, которым была произведена коагуляция очагов ЭМ, операция не привела к существенному снижению болевого синдрома. Таким образом, наши данные подтверждают мнение А.Л. Тихомирова и Д.М. Лубнина 10, что отдаленные результаты хирургического лечения при болевом синдроме, ассоциированном с ЭМ, в значительной степени зависят от индивидуальных характеристик каждой больной, в частности от ее психологического статуса.

Мы имели возможность изучить отдаленные результаты комплексного лечения больных с бесплодием, ассоциированным с ЭМ, у 38 пациенток (срок наблюдения не менее 3 лет). Рецидивы ЭМ (подтвержденные результатами повторного клинического обследования) наблюдались у 14 (38,9%) больных: в

1-й год наблюдения — у 2 (5,5%), во 2-й год — у 5 (13,9%), в 3-й — у 7 (19,5%).

Таким образом, по мере увеличения срока после курса лечения в клинике ежегодно увеличивалось количество рецидивов ЭМ. Анализ каждого случая рецидива показал, что частота возникновения не зависит от вида применявшейся терапии. Вероятность ежегодной частоты рецидива ЭМ составила в среднем 12,9±2,3%.

За последнее десятилетие в БАГК сформулирована четкая тактика ведения пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом (см. рисунок).
Рисунок 1. Алгоритм обследования и лечения больных с бесплодием при наличии эндометриоза.




Результаты лечения бесплодия у пациенток с генитальным эндометриозом представлены в табл. 4. Из всех беременностей 11 (64,7%) наступили в течение 1-го года лечения, 5 (29,4%) — на 2-м году, 1 (5,9%) — на 3-м году. У 14 (82,3%) беременность завершилась срочными родами через естественные родовые пути, у 2 (11,8%) — оперативными родами путем кесарева сечения с рождением здоровых детей. У 1 (5,9%) пациентки произошел самопроизвольный выкидыш в раннем сроке беременности.

Следует отметить, что применение виферона — иммунокорригирующего комбинированного отечественного препарата в комплексной терапии инфертильных женщин значительно повышает эффективность лечения.
Таблица 4. Наступление беременности у пациенток с бесплодием при наличии эндометриоза




Выводы


Предлагаемый способ лечения бесплодия у больных эндометриозом с использованием комплексного гормонального и хирургического лечения в сочетании с иммунокоррекцией позволяет повысить эффективность терапии и увеличить частоту наступления беременности.

Литература

Баскаков В.П. Состояние репродуктивной функции женщин при эндометриозе. Обзор литературы. Пробл репродукции 1995; 2: 15—18.

Бурлев В.А., Павлович С.В., Волков Н.И., Ильясова Н.А. Экспрессия активаторов и ингибиторов апоптоза в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М 2004; 105—106.

Волков Н.И. Патогенез бесплодия при наружном генитальном эндометриозе. Пробл репродукции 1999; 2: 56—58.

Волков Н.И., Беспалова Ж.Б., Базанов П.А. Сравнительная эффективность различных методов лечения бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Журн акуш и жен болезней 2001; 3: 25—27.

Глазкова О.Л. Клиническая эффективность гормональной терапии и качество жизни больных наружным генитальным эндометриозом с синдромом хронической тазовой боли: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1996; 32.

Горбушин С.М. О патогенезе бесплодия при перитонеальном эндометриозе. Акуш и гин 1999; 6: 8—10.

Коновалов В.И. Эффективность применения препарата «Дюфастон» при эндометриозе у больных репродуктивного возраста. Акуш и гин 2002; 5: 48—49.

Кузьмичев Л.Н., Леонов Б.В., Смольникова В.Ю. и др. Эндометриоз: этиология и патогенез, проблема бесплодия и современные пути ее решения в программе экстракорпорального оплодотворения. Акуш и гин 2001; 2: 8—10.

Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л., Борисова Е.А. Новые аспекты в патогенезе эндометриоза тела матки. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М 2004; 116—118.

Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Эндометриоз: этиопатогенез, диагностика и лечение. Фарматека 2004; 17: 50—56.

Филиппов О.С., Шагеев Т.А. Сочетанное использование дюфастона и реаферона в лечении бесплодия у больных эндометриозом. Акуш и гин 2004; 3: 46—47.